Nivolumab beim fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom
J Med Drug Rev 2016;6:11-22
Die jüngsten Erfolge mit den Immuncheckpoint-Therapien einerseits und den BRAF/MEK-gerichteten Therapien bei Nachweis der BRAF-V600-Mutation andererseits revolutionierten die Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Melanoms. Ein Durchbruch in der Immuntherapie gelang mit dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab, der erstmals ein Langzeitüberleben bei rund einem Fünftel der Patienten bewirkte. Mit Nivolumab steht seit Juni 2015 die neue Generation der Immuncheckpoint-Therapie zur Verfügung. Der monoklonale Antikörper richtet sich gegen den Rezeptor PD1 („programmed cell death 1“), der an der Down-Regulation tumorreaktiver T-Effektorzellen im Tumorgewebe beteiligt ist.
In der Phase-III-Studie CheckMate-066 bei therapienaiven Melanompatienten war die klinische Wirksamkeit von Nivolumab signifikant besser als die des damaligen Standards Dacarbazin. Dies spiegelte sich in einer um 30% signifikant gesteigerten Ein-Jahres-Überlebensrate (72,9 vs. 42,1%, p<0,0001), einem mehr als verdoppelten progressionsfreien Überleben (PFS 5,1 vs. 2,2 Monate, p<0,0001) und einer fast verdreifachten objektiven Ansprechrate (ORR 40 vs. 13,9%, p<0,0001) wider.
In einer weiteren Phase-III-Erstlinienstudie – CheckMate-067 – wurden die Monotherapien mit Ipilimumab bzw. Nivolumab mit der Kombination beider Antikörper verglichen. Das PFS war mit Nivolumab länger als mit Ipilimumab (6,9 vs. 2,9 Monate; p<0,001) und konnte in der Kombination weiter auf 11,5 Monate gesteigert werden. Die objektiven Ansprechraten (ORR) stiegen in derselben Reihenfolge: Ipilimumab 19%, Nivolumab 43,7% und in der Kombination 57,6%.
Die Nivolumab-Monotherapie erwies sich in beiden Phase-III-Studien als gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen waren Fatigue, Pruritus und Übelkeit. Schwere Nebenwirkungen waren seltener als mit Dacarbazin oder Ipilimumab. In der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab waren Grad-3/4-Ereignisse erwartungsgemäß häufiger, konnten aber durch Dosisverschiebungen und Supportivmaßnahmen beherrscht werden.
Mit Nivolumab steht eine wirksame und gut verträgliche neue Therapieoption zur Verfügung, die unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus zum Einsatz kommen kann.
Die jüngsten Erfolge mit den Immuncheckpoint-Therapien einerseits und den BRAF/MEK-gerichteten Therapien bei Nachweis der BRAF-V600-Mutation andererseits revolutionierten die Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Melanoms. Ein Durchbruch in der Immuntherapie gelang mit dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab, der erstmals ein Langzeitüberleben bei rund einem Fünftel der Patienten bewirkte. Mit Nivolumab steht seit Juni 2015 die neue Generation der Immuncheckpoint-Therapie zur Verfügung. Der monoklonale Antikörper richtet sich gegen den Rezeptor PD1 („programmed cell death 1“), der an der Down-Regulation tumorreaktiver T-Effektorzellen im Tumorgewebe beteiligt ist.
In der Phase-III-Studie CheckMate-066 bei therapienaiven Melanompatienten war die klinische Wirksamkeit von Nivolumab signifikant besser als die des damaligen Standards Dacarbazin. Dies spiegelte sich in einer um 30% signifikant gesteigerten Ein-Jahres-Überlebensrate (72,9 vs. 42,1%, p<0,0001), einem mehr als verdoppelten progressionsfreien Überleben (PFS 5,1 vs. 2,2 Monate, p<0,0001) und einer fast verdreifachten objektiven Ansprechrate (ORR 40 vs. 13,9%, p<0,0001) wider.
In einer weiteren Phase-III-Erstlinienstudie – CheckMate-067 – wurden die Monotherapien mit Ipilimumab bzw. Nivolumab mit der Kombination beider Antikörper verglichen. Das PFS war mit Nivolumab länger als mit Ipilimumab (6,9 vs. 2,9 Monate; p<0,001) und konnte in der Kombination weiter auf 11,5 Monate gesteigert werden. Die objektiven Ansprechraten (ORR) stiegen in derselben Reihenfolge: Ipilimumab 19%, Nivolumab 43,7% und in der Kombination 57,6%.
Die Nivolumab-Monotherapie erwies sich in beiden Phase-III-Studien als gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen waren Fatigue, Pruritus und Übelkeit. Schwere Nebenwirkungen waren seltener als mit Dacarbazin oder Ipilimumab. In der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab waren Grad-3/4-Ereignisse erwartungsgemäß häufiger, konnten aber durch Dosisverschiebungen und Supportivmaßnahmen beherrscht werden.
Mit Nivolumab steht eine wirksame und gut verträgliche neue Therapieoption zur Verfügung, die unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus zum Einsatz kommen kann.
